嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法彻底改变了癌症治疗的前景，特别是在恶性血液病的背景下。然而，对于缺乏肿瘤特异性抗原的实体瘤，CAR-T细胞可以渗透并攻击表达CAR靶抗原的非恶性组织，导致靶向、非肿瘤毒性。 在CAR-T治疗实体瘤的临床试验中观察到了严重的靶上、瘤外毒性，强调了解决这一问题的必要性。
2025年1月22日，上海交通大学翟博、金浩杰、苏州易慕峰生物科技有限公司孙敏敏、中国科学技术大学张传杰共同通讯在Science Translational Medicine（IF=15.8）在线发表题为“ Triple knockdown of CD11a, CD49d, and PSGL1 in T cells reduces CAR-T cell toxicity but preserves activity against solid tumors in mice ”的研究论文， 该研究 表明 T细胞中CD11a、CD49d和PSGL1的三重敲除降低了CAR-T细胞毒性，但保留了对小鼠实体瘤的活性。
该研究证明了靶向细胞粘附和迁移分子淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1；CD11a/CD18)和极晚期激活抗原4(VLA-4；CD49d/CD29)与封闭抗体一起降低了小鼠中CAR-T细胞的靶上、肿瘤外毒性。为了将这一观察转化为改进的CAR-T细胞疗法，或者敲除CD11a和CD49d，或者敲除CD11a和CD49d以及CAR-T细胞中的另一种细胞粘附分子PSGL1。研究发现，这些修饰的CAR-T细胞在体内表现出降低的靶上、肿瘤外毒性，而不影响CAR-T细胞的功效。此外，这种方法促进了T细胞记忆的形成，减少了紧张信号。基于这些数据，设计了这些低毒性CAR-T细胞的人类版本，并进一步验证了这种方法在体外和体内的可行性。 总之，这些结果提供了一个潜在的解决方案，以解决CAR-T治疗中的靶向、非肿瘤毒性的临床挑战。
嵌合抗原受体(CAR)-T细胞在治疗复发和难治性B细胞恶性肿瘤中表现出显著的疗效，导致急性淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤的持久完全反应。然而，CAR-T细胞治疗在实体瘤中的临床成功还不能与血液恶性肿瘤相比，因为存在挑战，如缺乏肿瘤特异性抗原(TSAs)的合适靶点，CAR-T细胞向实体瘤块中的有限浸润，以及CAR-T细胞持久性下降。在CAR-T细胞治疗的情况下，安全性是最重要的，并且是CAR-T细胞在实体瘤中临床应用的关键先决条件。
一种解决靶向、非肿瘤毒性的方法是利用T细胞从脉管系统迁移到肿瘤组织与正常组织的差异。例如，在HER2靶向CAR-T细胞模型中，靶向T细胞迁移相关蛋白ST3GAL1显示出抑制CART细胞在静脉内转移后向非特异性组织部位的迁移，并增强CAR-T细胞的功效，表明这种方法的可行性。
CD11a、CD49d和PSGL1的TKD促进CAR-T细胞记忆形成并降低紧张信号传导（图源自Science Translational Medicine）
简而言之，T细胞从脉管系统向正常组织的迁移需要一连串的顺序反应，包括几个关键阶段:(I)趋化性，其中趋化因子结合趋化因子受体并促进T细胞表面整合素的构象活化，特别是LFA-1(白细胞功能相关抗原-1)和VLA-4(非常晚期抗原-4)。(ii)粘附，其中PSGL1(P-选择素糖蛋白配体1)通过与内皮细胞上的P-选择素结合来介导T细胞的滚动；从那里，活化的LFA-1和VLA-4与活化的血管细胞上的ICAM-1(细胞间粘附分子-1)和VCAM-1(血管细胞粘附分子-1)结合，介导T细胞和内皮细胞之间的紧密粘附。(iii)最后一步是跨内皮迁移，其中T细胞经历渗出，这是它们挤过内皮细胞层进入血管外组织的过程。这在肿瘤中被改变，粘附分子表达减少，肿瘤血管结构解体，导致通透性增加。
在这里，研究人员表明在T细胞中同时敲除PSGL1、CD11a和CD49d抑制了靶向的、肿瘤外的毒性，而基本上不影响CAR-T对实体瘤的疗效。此外，通过多种功能分析，发现PSGL1、CD11a和CD49d的三重敲除(TKD)增强了CAR-T记忆的形成并减少了T细胞的耗竭。这些数据支持具有选择性迁移能力的CAR-T细胞的进一步发展。该研究简单明了地概述了一种潜在的广泛适用的方法，用于减轻CAR-T细胞的毒性，同时保留其靶向实体瘤和转移瘤的能力。这一设计为TAA CAR-T细胞疗法的进步带来了希望，扩大了CAR-T治疗靶点的潜在选择，并为更安全、更有效的癌症治疗提供了新途径。
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